当肺癌患者在服用奥希替尼近30个月后突然发现病情进展，那种从云端跌落的恐慌难以言喻。这个被称为“神药”的第三代靶向药，为何在看似稳定的疗效后突然失效？医学研究揭示，奥希替尼的中位无进展生存期（PFS）约25-30个月，而耐药的本质是肿瘤细胞通过基因变异突破药物封锁。

耐药的核心在于肿瘤细胞的“基因叛变”。约30-40%的患者会出现C797S突变，这让奥希替尼无法继续结合EGFR靶点。此外，MET扩增、HER2突变等旁路激活机制也会绕过药物的抑制作用，导致肿瘤重新生长。更复杂的是，部分患者会出现小细胞肺癌转化，完全改变疾病的生物学行为。

面对耐药，临床已形成多维度应对策略。FLAURA2研究证实，奥希替尼联合化疗可将中位PFS延长至25.5个月，而AUTOMAN研究显示联合抗血管生成药物安罗替尼的PFS高达31.5个月。针对C797S突变，第四代药物如BLU-945已进入临床试验，初步数据显示其能有效抑制突变细胞。

NCCN指南明确指出，耐药后必须通过基因检测明确突变类型。若发现C797S与T790M呈反式构型，可尝试一代与三代TKI联用；若MET扩增，则可切换至MET抑制剂。对于无明确靶点的患者，化疗联合免疫治疗或临床试验可能成为新选择。值得注意的是，约10-20%的耐药患者存在BIM基因缺失，这类人群可通过联合组蛋白去乙酰化酶抑制剂恢复药物敏感性。

尽管耐药，全球有十余种第四代EGFR-TKI已处于临床试验阶段，部分药物已在小鼠模型中展现出对三重突变的抑制效果。

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