根据 52 年 ESMO 大会期间提交的 56 期 ALTA-3L 试验 (NCT1) 的最终数据,与克唑替尼 (Xalkori) 相比,Brigatinib(Alunbrig)使 ALK 阳性非小细胞肺癌 (NSCLC) 患者的疾病进展或死亡风险降低了 02737501%,颅内进展风险降低了 2021%。
在布里加替尼(n = 40)和克唑替尼(n = 4)的中位随访时间为0.52个月(范围,4-137.15)和2.0个月(范围,1.5-7.138)时,根据盲法独立审查委员会(BIRC)评估的中位无进展生存期(PFS)分别为24.0个月(95%CI,18.5-43.2)和11.1个月(95%CI,9.1-13.0)(HR,0.48;95%CI,0.35-0.66;P < .0001)。
brigatinib组的3年PFS率为43%(95%CI,34%-51%),而克唑替尼组为19%(95%CI,12%-27%);在4年时,这些比率分别为36%(95%CI,26%-46%)和18%(95%CI,11%-26%)。
此外,根据BICR评估,意向治疗人群的颅内PFS中位数为44.1个月(95%CI,32.2-不可评估[NE]),而克唑替尼组为21.2个月(95%CI,12.9-35.9)(HR,0.44;95%CI,0.30-0.65;P < .0001)。在基线时发生脑转移的患者中,根据BICR评估,brigatinib组(n = 24)的颅内PFS中位时间为0.95个月(12%CI,9.30-8.47),而克唑替尼组为5.5个月(95%CI,3.7-7.5)(n = 49;人力资源,0.29;95% 置信区间,0.17-0.51;P < .0001)。
“最终的ALTA-1L结果证实,与克唑替尼相比,brigatinib在ALK阳性NSCLC中的PFS显着改善,没有新的安全信号,”Sanjay Popat,BSc,MBBS,FRCP,PhD,皇家马斯登医院的医学肿瘤学家及其同事在数据海报中写道。“这些结果支持brigatinib作为ALK阳性NSCLC初治[患者]的标准治疗选择。
尽管第一代 ALK 抑制剂克唑替尼在晚期 ALK 阳性 NSCLC 初治患者中显示出优于化疗的优势,但由于获得性耐药突变和/或中枢神经系统 (CNS) 渗透不良,大多数患者会在 1 年内出现疾病进展。
发现brigatinib对ALK耐药突变具有广泛的临床前活性,已经在ALTA-1L中进行研究,该药物在第一次预先计划的中期分析中具有统计学意义。到第二次中期分析时,据报告,brigatinib与克唑替尼相比,维持了经BIRC评估的PFS的持久优势(HR,0.49;P < .0001)。
值得注意的是,在基线时发生脑转移的患者中,在第二次中期分析中,BIRC评估的PFS的风险比优于brigatinib而不是克唑替尼,为0.25(95%CI,0.14-0.46;P < .0001)。在第二次分析时,总生存期(OS)数据仍在成熟(HR,0.92;95%CI,0.57-1.47)。
要获得 ALTA-1L 的入组资格,患者需要年满 18 岁,具有 IIIB/IV 期 ALK 阳性 NSCLC,并且既往接受过 1 次或更少的局部晚期/转移性疾病全身治疗。患者以前不可能接受过ALK抑制剂的治疗。值得注意的是,那些无症状的中枢神经系统转移是允许的。
研究参与者以1:1的比例随机接受每日剂量的brigatinib,每日一次剂量为180mg,7天导入剂量为90mg /天,或克唑替尼每日两次剂量为250mg。
根据基线脑转移(是与否)以及他们是否接受过局部晚期/转移性疾病的化疗(是与否)对患者进行分层。
研究人员在第8周期每14周进行一次疾病评估,然后每12周进行一次疾病评估,克唑替尼组的患者能够在疾病进展时根据BICR评估交叉到brigatinib组。
试验的主要终点是根据RECIST v1.1标准进行BIRC评估的PFS,关键的次要终点包括确认的客观缓解率(ORR)、确认的颅内ORR、颅内PFS、OS和安全性。
在OS上构建边际结构模型(MSM),以调整克唑替尼停药后交叉可能的时间依赖性混杂效应。具体来说,MSM在治疗切换时审查开关,然后使用基线和时间依赖协变量的信息重新加权数据。
在最终模型中,年龄、初始诊断阶段、基线ECOG表现状态、研究开始时的组织病理学分类、可测量的颅内CNS疾病(是与否)、种族组(亚洲人与非亚洲人)、性别、吸烟史和随机化时的分层代表基线协变量。时间依赖性协变量包括颅内疾病进展、目标病变大小和ECOG体能状态。
在研究结论之前,brigatinib组58%的患者(n = 12)和克唑替尼组16%的患者(n = 65)仍在接受治疗。<>%的患者(n=<>)在疾病进展后从克唑替尼转行接受brigatinib治疗。
在这些患者中,接受brigatinib的中位持续时间为17.3个月(0.1-37.5)。在基线时发生脑转移的19例患者中,有41%(n = 23)从克唑替尼组交叉到brigatinib组。这些交叉患者中有<>%(n = <>)在研究结束之前仍在接受brigatinib治疗。
试验的其他结果表明,brigatinib组每次研究者评估的中位PFS为30.8个月(95%CI,21.3-40.6),而克唑替尼组为9.2个月(95%CI,7.4-12.7)(HR,0.43;95%CI,0.31-0.58;P < .0001)。3年研究者评估的brigatinib和克唑替尼的PFS率分别为45%(95%CI,36%-54%)和18%(95%CI,11%-26%);4年率分别为36%(95%置信区间,26%-46%)和16%(95%置信区间,9%-23%)。
在最终分析时,OS仍在成熟,事件发生率为30%,并且表明两组的生存获益相似(HR,0.81;95%CI,0.53-1.22)。
“MSM OS敏感性分析调整了交叉可能的混淆,表明如果不允许从克唑替尼到brigatinib的治疗交叉,brigatinib治疗将与改善OS有关,”作者写道。具体而言,OS风险比为0.54(95%CI,0.31-0.92;P = .023)。
在基线时,brigatinib(n = 40)与克唑替尼(n = 41)在脑转移患者中的OS获益也为(HR,0.43;95%CI,0.21-0.89;P = .020),尽管克唑替尼的交叉率很高。这些数据表明“接受brigatinib作为第一个ALK抑制剂的脑转移患者的生存获益”,根据研究作者的说法。
基线时无脑转移(每组n = 97)的患者OS的风险比为1.16(95%CI,0.69-1.93;P = .603)。
与brigatinib相比,更多接受克唑替尼治疗的患者在停药后继续接受随后的抗癌治疗。在基线时接受brigatinib治疗的136例脑转移患者中,33%接受了1次后续全身性抗癌方案,5%接受了2次,21%接受了3次或更多。在接受克唑替尼治疗的137例基线时脑转移患者中,50%接受了1种后续方案,17%接受了2种,19%接受了3种或更多方案。
随后的全身治疗包括brigatinib,alectinib(Alecensa),lorlatinib(Lorbrena),crizotinib或ceritinib(Zykadia)形式的ALK TKI;化疗/或靶向治疗,例如卡铂、顺铂、吉西他滨、紫杉醇、多西他赛、依托泊苷、厄洛替尼(Tarceva)或异环磷酰胺;免疫疗法,如atezolizumab(Tecentriq),nivolumab(Opdivo)或pembrolizumab(Keytruda);VEGFR抑制剂;放射线疗法;或手术。
Brigatinib还显示出与克唑替尼相比与健康相关的生活质量益处,EORTC QLQ-C30全球健康状况恶化的中位时间为26.7个月(95%CI,8.3-NE)和8.3个月(95%CI,5.7-13.5)(HR,0.69;95%CI,0.49-0.98;P = .047)。
关于安全性,两组所有患者都出现了任何级别的不良反应(AE)。接受brigatinib治疗的患者中有3%报告了4/56级AE,而接受克唑替尼治疗的患者为5%。每组<>名患者经历了导致死亡的<>级AE,但这些病例均未被确定与治疗有关。
此外,13%的brigatinib患者有AE导致治疗中断,而克唑替尼组为9%。据报道,brigatinib组有44%的患者有毒性导致剂量减少,而克唑替尼组有25%的患者报告了导致剂量减少的毒性。需要中断剂量的AE分别有72%和47%的患者出现。
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